肝癌生物学特性的分子基础和评估体系的建立及其临床应用

本项目属于肿瘤诊断学研究领域，主要研究内容和结果如下： 一、建立肝胆系统肿瘤组织学新型分类体系。在对4万余例手术切除肝胆肿瘤组织学分型研究的基础上，首次提出了"三大型"（瘤样病变、良性肿瘤、恶性肿瘤）、"六亚型"（肝细胞性、胆管上皮性、血管和淋巴造血性、肌、纤维和脂肪性、神经和内分泌性、杂类肿瘤），包括100余种病变的新型组织学分类。这是目前国际上最为全面和系统的肝胆肿瘤组织学分类体系，超过了WHO提出的约30种病变的传统分类方法。经美国Minnesota 大学生物医学图书馆生物医学搜索引擎BioMedLib最新分析结果，我们发表的肝胆肿瘤组织学分类的论文自2011年发表以来，一直列Medline生物医学论文数据库中所在领域最具影响力论文之首。 二、提出肝癌生物学特性分子机制新认识。发现肝癌存在P16基因通过抑制AKT通路磷酸化下调Survivin的表达，从而诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞的新途径；在此基础上，建立了以肿瘤特异性启动子调控腺病毒在肝癌细胞中的定向增殖来发挥溶瘤作用，同时还可携带多种抗癌基因的高效靶向性基因治疗的新策略，取得了良好的实验疗效，被著名《Gut》杂志作为当期的highlights加以述评，并获得了国家发明专利；首次提出混合细胞型肝癌的组织起源存在肝脏前体细胞活化、导致细胆管反应性增生所产生的 "场效应" 机制，研究结果发表在《Hepatology》杂志；在对肝癌侵袭、转移和复发分子机制的研究过程中，筛选和验证了一批与肝癌生物学行为相关的生物标志物，构建了肝癌临床分子病理学诊断标志物谱的基本体系。 三、创建肝胆肿瘤病理生物学诊断新模式。组织临床、病理、免疫、生物和基因治疗等实验室开展跨学科联合研究，采用蛋白质组学、转录组学和基因组变异检测等技术，集成式开展了早期小肝癌生物学特性演变特点、双表型肝癌新亚型的分子特征和分型诊断、复发性肝癌克隆起源分子亚型分析、肝细胞腺瘤基因组不稳定性分子评估等新型临床分子病理诊断项目，建立起实用高效的显微组织切割基础上的基因组分析技术，形成了体系化和规范化的肝癌分子病理学诊断技术体系。与此同时，还建立了包括肝胆肿瘤大体特点、组织学特征、诊断和鉴别诊断程序、免疫组化诊断谱系、生物学特性评估以及病理诊断报告格式等核心要素的肝脏肿瘤诊断病理学技术体系和技术规范，肝胆肿瘤病理诊断的确诊率达到99.8%以上。 本项目首次将肝胆肿瘤的病理生物学特性作为一个完整的诊断体系进行系统性研究，主持制订了《原发性肝癌规范化病理诊断专家共识》等全国性行业规范。发表论著类论文88篇，其中SCI论文40篇，SCI论文总影响因子达到145.324分，论文他引总频率430次，SCI论文他引总频率163次，申请获国家发明专利5项，已获批2项，主编专著2部，形成了肝胆肿瘤临床病理学科的医疗优势和学术特色，整体研究成果在全国推广和应用超过两年以上，取得了显著的社会效益和学术影响，对推动我国肝胆肿瘤临床病理学科的发展起到了积极的引领和示范作用，在总体上处于肝胆肿瘤病理生物学研究领域的前沿水平。