抗高血压沙坦类药物的绿色关键技术开发及产业化

沙坦类药物是占据市场份额最大的一类抗高血压药物，2012年全球销售额为270亿美金，占整个抗高血压药物市场的36%，2011年沙坦类药物在所有治疗类别中销售额排名第六。此类药物作用机制独特，适合长期用药，其品种包括氯沙坦钾、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦酯和依普罗沙坦，目前沙坦类药物单方和复方制剂达20余种。 我国沙坦类药物市场主要被进口药品占据，瑞士诺华制药、德国勃林格殷格翰制药、默沙东制药、赛诺菲制药、三共制药、武田制药等原研药公司占据80％的医院市场份额，国产药仅占据20％ 的市场份额。 国内沙坦类药物的原料药产业化瓶颈主要在于制备工艺污染严重、生产成本高昂、重金属和有毒杂质残留高；制剂工艺的瓶颈在于其特殊的理化性质，其原料药静电大、堆密度小、遇水发粘、遇有机溶剂易转晶；晶型不稳定，在受压、受热和其他辅料的诱导作用下易发生紊乱或水解，生成大量杂质；复方制剂需要特殊设备制备以解决稳定性问题。 本项目在原料药方面创新了反应催化体系，开发了沙坦类药物关键中间体联苯四氮唑、氰基联苯绿色制备工艺、酰氯作催化剂脱三苯甲基新工艺，创新了联苯化合物的回收工艺，解决了环保和产品中残留杂质的难点，实现了低毒低排放低消耗的绿色生产，成本降低25~50%。沙坦类原料药2012年产量超过800吨，出口720吨，已成为诺华制药、默沙东制药、赛诺菲制药等国际著名沙坦类药物原研公司的固定原料药供应商。 本项目在制剂方面开发了缬沙坦等原料药干法造粒、颗粒包衣和混合压片复方制剂等关键制备技术，解决了稳定性差、堆密度小、相容性差等难点，与原研药生物等效。片剂产品突破了国外企业的技术壁垒，已实现出口欧美。 本项目的绿色原料药制备工艺已应用于7个沙坦类原料药生产，其中氯沙坦钾等品种的国际市场占有率已超过50%。制剂制备技术已应用于14个制剂的制备，7个制剂产品已获欧盟EMA批准，2个品种获美国FDA批准，成为我国沙坦类制剂唯一实现出口欧美的系列产品。本项目产品已进入国内11479家医院，其中三级甲等医院412家。 具有自主知识产权，原料药和制剂核心技术已申请中国发明专利25件，授权9件；申请欧美发明专利7件，授权1件，授权专利已全部实施。发表论文4篇。 近三年（2010~2012年）新增产值22.7亿元人民币，利税6.7亿元人民币，出口创汇2.26亿美元。 本项目原料药制备技术可推广应用于具类似结构的反应中，规模化生产的绿色化，物料循环利用技术减少三废排放、降低了成本；制剂技术可推广应用于堆密度小、静电大、晶型受压不稳定或两种活性成分不相容的复方制剂制备中。上述技术可供本行业借鉴。 本项目经中科院上海科技查新咨询中心查新、咨询和陈凯先院士领衔的专家组鉴定：具有新颖性和创造性，综合技术达到国际先进水平，其中原料关键中间体四氮唑化合物、氰基联苯化合物中间体催化制备技术具有国际领先水平。